改进泡腾片制备工艺，提高制剂稳定性。方法：采田正交设计方法优选制剂工艺，结果：最佳配比为A3B2C1．即碳酸氢钠为11.25％，柠檬酸7．5％，采用5％聚乙二醇包裹碳酸氢钠，并以此工艺制成泡睛片。结论：改进工艺伏于常用丁艺，切实可行.
Study on Preparation Procedure for Qingkailing Effervescent Tablets
YU Jia-lin1,LIU Li2, SUN Xtang-li2 CUI Lin-feng1,ZOU Ji-hong2
(1 Harltn High-Irth Ciroup Tiunjiun Phurmoceutical Co Ltd.Hurbin 150080．China；2 Harbin High-Tech Group White Suun Pharmacpu-hcul Ca Ltd，Harhin 150080．China
Key words：Qingkailing Effervecent Tablets：macrogol；orthogonal design
Abstract：Objective; To improve the traditional preparation procedure of effervescent tablets in order to raise stabilization，Methods：The orthogonal design was used for improvement of process.Results： The optimum procedurc conditjon was A3B2C1.That is adding 7．5％citric acid，11．25％ sodium bicarbonate encapsulated by 5％PEG，Conclusion；The new procedure is superior to the traditjonal procedure.and it is sujtable for the re- quirement of production on a large scale.
泡腾片是以泡腾物料为崩解剂制成的一种片剂，投入水中会产生大量的气泡。并在较短时间内溶解，具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便等特点，特别适用于儿童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者[1]。但通常采用的湿法制粒工艺制成的泡腾片最大的不足就是容易吸湿而出现裂片，中药浸膏泡滕片尤为突出12。为了解决这个问题，提高中药浸膏泡腾片的稳定性，使其适应大生产的要求。我们在清开灵泡腾片的试制过程中，时常用的泡腾片工艺进行了改进，取得了很好的效果。
1 仪器与试药
1．1 实验仪器
真空干燥箱：260型粉碎机；ZP-37旋转式压片机；FHS-3C型精密PH计；PSY-1型片剂手动硬度计；AEG-220电子天平。
1．2 药品
泡腾片所用的药材：板蓝根、栀子、金银花、胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、珍珠母粉、水牛角等组成。其中板兰根、栀子、金银花、珍珠母粉、水牛角；黄芩苷；胆酸、猪去氧胆酸。
1．3 试剂
聚乙二醇；碳酸氢钠；柠檬酸：甜味素；糊精。
2 实验方法
2.1 中药材的提取
泡腾片属国家四类新药，其处方由金银花、栀子、板蓝根经水提取、醇沉、浓缩后制成浸膏：珍珠母粉、水牛角分别用酸碱处理后，混合．与上述栀子、板兰根、金银花提取物合并，加入黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸等药粉及糊精适量．真空子燥，粉碎成细粉．备用。
2．2 基质与泡腾剂的最佳比例
实验中通过正交试验优选了泡腾片中基质(聚乙二醇6000)的使用方法及泡腾剂(碳酸氢钠、柠檬酸)的最佳配比，选用La(34)表进行实验，结果见表1、表2。
表1 试验因素水平表
水平 |
 因素
|
柠檬酸含量(%) |
碳酸氢钠含量(%) |
聚乙二醇6000 |
1 |
10 |
10 |
包裹 |
2 |
8．75 |
11．25 |
不包裹 |
3 |
7．5 |
12．5 |
不添加 |
表2 正交试验方案及结果
试验号 |
A |
B |
C |
pH值 |
崩解时限 |
硬度(kg) |
(秒) |
第0天 |
第45天 |
1 |
1 |
1 |
1 |
5．8 |
119．7 |
6．87 |
5．43 |
2 |
1 |
2 |
2 |
6．4 |
131．4 |
6．84 |
1．45 |
3 |
1 |
3 |
3 |
6．8 |
128．7 |
6．79 |
0．97 |
4 |
2 |
1 |
2 |
6．1 |
129．8 |
6．81 |
1．71 |
5 |
2 |
2 |
3 |
7．2 |
113．6 |
6．74 |
0．84 |
6 |
2 |
3 |
1 |
7．4 |
112．8 |
6．91 |
6．87 |
7 |
3 |
1 |
3 |
6．3 |
111．3 |
6．76 |
0．94 |
8 |
3 |
2 |
1 |
7．0 |
115．2 |
7．04 |
6．42 |
9 |
3 |
3 |
2 |
7．7 |
122．1 |
6．97 |
1．17 |
Ⅰ(pH) |
19．0 |
18．2 |
20．2 |
|
|
|
|
Ⅱ(pH) |
20．7 |
20．6 |
20．2 |
|
|
|
|
Ⅲ(pH) |
21．0 |
21．9 |
20．3 |
|
|
|
|
Ⅰ(pH) |
6．33 |
6．07 |
6．73 |
|
优水平B2(11．25％) |
|
Ⅱ(pH) |
6．90 |
6．87 |
6．73 |
|
|
|
|
Ⅲ(pH) |
7．00 |
7．30 |
6．77 |
|
|
|
|
R(pH) |
0．67 |
1．23 |
0．04 |
|
|
|
|
Ⅰ(泡腾) |
379．8 |
360．8 |
347．7 |
|
|
|
|
Ⅱ(泡腾) |
356．2 |
360．2 |
383．3 |
|
|
|
|
Ⅲ(泡腾) |
348．6 |
363．6 |
353．6 |
|
|
|
|
Ⅰ(泡腾) |
126．6 |
120．3 |
115．9 |
|
优水平A3(7．7％)CI(包裹) |
|
Ⅱ(泡腾) |
118．7 |
120．1 |
127．8 |
|
|
|
|
Ⅲ(泡腾) |
116．2 |
121．2 |
117．9 |
|
|
|
|
R(泡腾) |
10．4 |
1．1 |
11．9 |
|
|
|
|
Ⅰ(硬度) |
7．85 |
8．08 |
18．72 |
|
|
|
|
Ⅱ(硬度) |
9．42 |
8．71 |
4．33 |
|
|
|
|
Ⅲ(硬度) |
8．53 |
9．01 |
2．75 |
|
|
|
|
Ⅰ(硬度) |
2．62 |
2．69 |
6．24 |
|
优水平CI(包裹) |
|
Ⅱ(硬度) |
3．14 |
2．90 |
1．44 |
|
|
|
|
Ⅲ(硬度) |
2．84 |
3．00 |
0．92 |
|
|
|
|
R(硬度) |
0．52 |
0．31 |
5．32 |
|
|
|
|
按正交试验设计表中所设的赋形剂比例．称取柠檬酸、碳酸氢钠和5％的聚乙二醇6000、1％甜味素、74％提取好的药粉进行实验。
2．2．1 聚乙二醇包裹法工艺：将聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氢钠．搅拌均匀．冷却粉碎，过80目筛。另将柠檬酸、甜味素过80目筛，与药粉、聚乙二醇包裹物细粉混匀，制粒，干燥，压制成1g的片即得。
2．2．2 添加聚乙二醇但不包裹工艺：将聚乙二醇6000、碳酸氢钠、柠檬酸、甜味素分别粉碎，过80目筛，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压制成1g的片即得。
2．2．3 常用制备工艺：碳酸氢钠、柠檬酸、甜味素分别粉碎，过80目筛，按传统的酸、碱分别制粒的泡腾片制备方法操作，压制成1g的片即得。
2．3 制剂的质量考察
2．3．1 pH值测定：取本品1片．使泡腾分散于100mL水中，测定溶液的PH值。
2．3．2 崩解时限检查：取本品1片，置250mL烧杯中，烧杯中加入热水200mL，有许多气泡放出，当气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩余，按崩解时限检查法检验，取本品6片，各片均应在5min内崩解
2．3．3 硬度考察：将各试验条件下制得的泡腾片进 行铝塑泡罩包装，室温条件下放置，分别于第0日与第45日取样，测定短径向硬度。
采用综合平衡法，以片剂的pH值、崩解时限、第45日硬度等为指标进行评定、
综合考察3个指标，由正交试验结果可以看出．碳酸氢钠的含量对pH影响最大，优水平为B2：聚乙二醇及柠檬酸对崩解时限的影响大，优水平为C1，A3：而第45日的硬度主要由聚乙二醇包裹否决定，优水平为C1因此，最终确定最佳配比为A3B2C1，即碳酸氢钠为11．25％、柠檬酸7．5％、采用5％聚乙二醇包裹碳酸氢钠。并以此工艺作为清开灵泡腾片的生产工艺。
2．4 稳定性考查
根据实验确定的工艺，制备3批产品(每批10万片)，采用铝塑泡罩包装，室温条件下放置，分别于第0，1，3，6，12月定期取样检测，以发泡容量、硬度、pH值、崩解时限为考察指标进行稳定性考查，结果见表3。
2．4．1 发泡容量测定：取一只烧杯，加50mL热水，投入本品1片，立即将所产生的气体导入一倒立的充满水的10mL量简中，至该片不再有气体产生时，记录量筒中气体的体积，即为发泡容量。
表3 成品室漏留样考察结果
|
0月 |
1月 |
3月 |
6月 |
12月 |
P值 |
硬度(kg) |
6．97 |
6．89 |
6．93 |
6．78 |
6．81 |
>0．05 |
pH |
6．9 |
7．0 |
7．0 |
7．1 |
6．9 |
>0．05 |
发泡容量(ml) |
5．1 |
5．0 |
5．1 |
4．9 |
4．9 |
>0．05 |
崩懈时限(s) |
116．4 |
115．6 |
116．2 |
116．8 |
116．6 |
>0．05 |
2．4．2 硬度、pH值、崩解时限的测定：测定方法同2．3项所述。
经硬度、pH值、发泡容量、崩解时限等多方面考核，在考察期内，采用本工艺生产的成品均符合质量标准的要求、各项指标与第0月相比较无显著性差异(P>0．05)，证明此工艺切实可行。
3 讨论
3．1 将中药材提取后采用真空干燥的方法制成细粉，改善了中药浸膏片易粘冲的问题，适应大规模生产的要求。
3．2 采用正交设计方法优选柠檬酸和碳酸氢钠的比例，使泡腾剂发挥最佳效果，同时有利于制剂的稳定性。
3．3 由正交试验结果可以看出，采用包裹工艺制备的清开灵泡腾片，崩解时限短，放置45日后硬度无明显变化，稳定性考察结果显示，各项考察指标无显著性差异，证明采用聚乙二醇包裹的方法确能有效地隔离酸源与二氧化碳源．解决泡腾片中泡腾剂放置易失效的问题，与常用工艺比较，操作简单．质量稳定 |
